1502年2月，瓦斯科·达伽马开始了他的第二次印度洋航行。 由于此次远航的目的是为了在他所发现的航线上建立葡萄牙的霸权，达伽马在远征过程中的行为极其残忍。 舰队刚离开印度海岸，就俘获了一艘路过的阿拉伯商船。 在将商船上的货物卸下后达伽马航海路线，瓦斯科·达·伽马下令将这艘船连同船上的人，包括其中的妇女和儿童一起在海上烧毁。 据当时的船员回忆：“经过长时间的战斗，船长用残酷的手段烧毁了这艘船达伽马航海路线，烧死了船上的所有人。” 当船队经过吉尔瓦时，达伽马再次背叛了自己的信仰，将国王扣押在船上，并要求他臣服于葡萄牙。

瓦斯科·达·伽马的舰队沿途炫耀威力，挑衅、威胁沿途居民，并宣称对某些地方拥有宗主权。 同时，它还抢劫过往的商船，屠杀船员和渔民。 到达印度后，达伽马的舰队攻占了科泽科德和全钦两座城市，使它们成为葡萄牙在印度殖民统治最早的基地。 抵达卡利卡特后，瓦斯科·达·伽马利用其舰队的先进武器，任意要求当地官员将所有阿拉伯穆斯林驱逐出城。 当看到卡利卡特领导人对自己的要求犹豫不决时，达伽马命令他的舰队向卡利卡特市发射炮弹，造成38名印度人伤亡。 印度人虽然对达伽马的行为极为愤怒，但无奈之下还是答应了达伽马的要求。

不久，瓦斯科·达·伽马在附近海域击败了一支阿拉伯商船队。 从印度回来的途中，瓦斯科·达·伽马在东非建立了一些殖民地。 1503年9月，瓦斯科·达·伽马带着从印度带回的黄金、宝石和香料等财宝返回葡萄牙。 这次航行给瓦斯科·达伽马带来了巨额利润，使他成为葡萄牙最富有的贵族。 1519年，葡萄牙国王因瓦斯科·达·伽马在第二次远航中立下的丰功伟绩，封他为伯爵，并赐予他大量财富和领土。 1524年9月，瓦斯科·达·伽马被任命为葡萄牙驻印度总督，并立即以此身份第三次前往印度。 然而，由于年老体弱，达伽马抵达果阿后病重。 瓦斯科·达·伽马于12月24日因病去世，后来被重新安葬在葡萄牙里斯本附近。 瓦斯科·达·伽马不仅是一位优秀的航海家，也是早期葡萄牙殖民者之一。

作为航海家，他开辟的新航线对东西方的经济发展起到了巨大的推动作用。 此后仅四个世纪，往返于欧洲和亚洲之间的船只只能沿着他开辟的航线行驶。 。 这条航道开通后，世界贸易范围和商品流通条件扩大了。 此后，欧洲的贸易和商业中心从地中海沿岸转移到大西洋沿岸。 这条航线开通后，原本由阿拉伯人控制的陆地贸易路线遭受严重挫折，变得荒凉荒凉。 阿拉伯商人很快被葡萄牙人彻底击败并取代，阿拉伯国家的经济因此受到很大影响。 作为殖民者，他的路线开辟了欧洲殖民掠夺和扩张的新时代，他也是印度最早的葡萄牙殖民统治者。